9 janvier 2013
Quand l'analgésique fait mal
Yves De Koninck et des chercheurs de la Faculté de médecine découvrent la cause de l'hypersensibilité à la douleur induite par la morphine
Par : Jean Hamann
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Yves De Koninck, chercheur à l'Institut universitaire en santé mentale de Québec, et son équipe ont solutionné le paradoxe de la morphine.
— Marc Robitaille
La morphine produit un effet secondaire étonnant sur l'organisme: elle augmente la sensibilité à la douleur. Dans les cas extrêmes, cette sensibilité atteint un degré tel qu'un simple effleurement peut provoquer des souffrances atroces. Comment un traitement peut-il à la fois contrer et causer la douleur? C'est à cette question que des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université Laval et des universités Queen's, de Toronto et de Turin répondent dans l'édition du 6 janvier de Nature Neuroscience.
La morphine est l'outil numéro un pour traiter les douleurs aiguës ou chroniques graves, mais elle engendre deux types de problèmes, rappelle le responsable de l'étude, Yves De Koninck, chercheur à l'Institut universitaire en santé mentale de Québec. D'une part, en raison du phénomène de tolérance, il faut continuellement augmenter la dose pour obtenir un effet. D'autre part, la morphine induit une hypersensibilité à la douleur. «Plusieurs chercheurs croyaient qu'il s'agissait de deux manifestations d'un même mécanisme moléculaire, mais nos travaux montrent que ce n'est pas le cas.»
Les opiacés agissent directement et indirectement sur des neurones de la moelle épinière qui traitent l'information en provenance des nerfs sensitifs. Ce sont ces neurones qui «décident» d'acheminer ou non un signal de douleur vers le cerveau. La morphine et ses dérivés calment la souffrance en inhibant leur décharge. «Il semblait donc contre-intuitif que la morphine puisse aussi exacerber l'action de ces mêmes neurones. Pourtant, c'est ce qui se produit», constate le professeur De Koninck.
Les chercheurs ont mis en lumière une cascade de réactions impliquant principalement deux protéines. La première, la BDNF, produite par des cellules de défense du système nerveux appelées cellules microgliales, stimule l'excitabilité des neurones. La seconde, la KCC2, intervient dans le système de portillon qui détermine si le signal douloureux est relayé ou non au cerveau par les neurones. Sans cette protéine, le portillon ne fonctionne plus et les signaux douloureux sont constamment relayés au cerveau. Or, les travaux de l'équipe d'Yves De Koninck montrent que la morphine provoque une réaction inflammatoire des cellules microgliales. Celles-ci libèrent alors du BDNF qui entraîne une diminution de la concentration de KCC2.
Ces résultats cachent une bonne nouvelle, poursuit le chercheur. Il est théoriquement possible de prévenir l'hypersensibilité induite par la morphine sans diminuer son pouvoir analgésique: il suffit de faire appel à des médicaments qui restimulent l'activité du KCC2. «Nous avons découvert quelques molécules qui produisent cet effet et nous avons commencé à les tester en laboratoire», signale-t-il. Ces activateurs de KCC2 pourraient être administrés en conjonction avec la morphine pour prévenir le phénomène d'hypersensibilité.
L'article paru dans Nature Neuroscience est signé par 17 chercheurs dont Francesco Ferrini, Sophie Laffray, Thomas Del’Guidice, Louis-Étienne Lorenzo, Annie Castonguay, Nicolas Doyon, Antoine Godin, Karen Vandal, Jean-Martin Beaulieu et Yves De Koninck, de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec.
La morphine est l'outil numéro un pour traiter les douleurs aiguës ou chroniques graves, mais elle engendre deux types de problèmes, rappelle le responsable de l'étude, Yves De Koninck, chercheur à l'Institut universitaire en santé mentale de Québec. D'une part, en raison du phénomène de tolérance, il faut continuellement augmenter la dose pour obtenir un effet. D'autre part, la morphine induit une hypersensibilité à la douleur. «Plusieurs chercheurs croyaient qu'il s'agissait de deux manifestations d'un même mécanisme moléculaire, mais nos travaux montrent que ce n'est pas le cas.»
Les opiacés agissent directement et indirectement sur des neurones de la moelle épinière qui traitent l'information en provenance des nerfs sensitifs. Ce sont ces neurones qui «décident» d'acheminer ou non un signal de douleur vers le cerveau. La morphine et ses dérivés calment la souffrance en inhibant leur décharge. «Il semblait donc contre-intuitif que la morphine puisse aussi exacerber l'action de ces mêmes neurones. Pourtant, c'est ce qui se produit», constate le professeur De Koninck.
Les chercheurs ont mis en lumière une cascade de réactions impliquant principalement deux protéines. La première, la BDNF, produite par des cellules de défense du système nerveux appelées cellules microgliales, stimule l'excitabilité des neurones. La seconde, la KCC2, intervient dans le système de portillon qui détermine si le signal douloureux est relayé ou non au cerveau par les neurones. Sans cette protéine, le portillon ne fonctionne plus et les signaux douloureux sont constamment relayés au cerveau. Or, les travaux de l'équipe d'Yves De Koninck montrent que la morphine provoque une réaction inflammatoire des cellules microgliales. Celles-ci libèrent alors du BDNF qui entraîne une diminution de la concentration de KCC2.
Ces résultats cachent une bonne nouvelle, poursuit le chercheur. Il est théoriquement possible de prévenir l'hypersensibilité induite par la morphine sans diminuer son pouvoir analgésique: il suffit de faire appel à des médicaments qui restimulent l'activité du KCC2. «Nous avons découvert quelques molécules qui produisent cet effet et nous avons commencé à les tester en laboratoire», signale-t-il. Ces activateurs de KCC2 pourraient être administrés en conjonction avec la morphine pour prévenir le phénomène d'hypersensibilité.
L'article paru dans Nature Neuroscience est signé par 17 chercheurs dont Francesco Ferrini, Sophie Laffray, Thomas Del’Guidice, Louis-Étienne Lorenzo, Annie Castonguay, Nicolas Doyon, Antoine Godin, Karen Vandal, Jean-Martin Beaulieu et Yves De Koninck, de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec.
