8 décembre 2015
De la levure à l'humain
Des chercheurs montrent comment ce champignon unicellulaire peut servir à l'étude de certaines maladies humaines
Par : Jean Hamann
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Cette illustration réalisée par Marie Filteau schématise le phénomène de mutation compensatoire qui survient lorsqu'une mutation secondaire vient atténuer l'effet d'une mutation primaire. L'effet compensatoire de ces mutations dépend de la génétique des organismes et de leur environnement.
L'humble levure peut-elle livrer des informations inédites sur certaines maladies humaines et sur de potentielles avenues thérapeutiques encore inexplorées ? On serait porté à le croire, à la lumière d'une étude publiée dans la revue Molecular Systems Biology par une équipe du Département de biologie et de l'Institut de biologie intégrative et des systèmes (IBIS).
Pour faire cette démonstration, l'équipe du professeur Christian Landry a eu recours à des souches de levures dans lesquelles une mutation avait été introduite. Cette mutation, qui est causée par la substitution d'un nucléotide dans un gène nommé Las17, entraîne des problèmes dans la polymérisation de l'actine, une protéine structurale de la cellule. Chez l'humain, la mutation dans le gène correspondant provoque le syndrome Wiskott–Aldrich, une maladie rare qui cause des infections à répétition, des saignements anormaux et de l'eczéma. Les personnes qui en souffrent sont plus vulnérables aux infections et aux saignements; le seul traitement connu est la greffe de moelle osseuse.
Chez la levure, la mutation équivalente a des effets bien différents. «Elle empêche les levures de croître à des températures de 37 degrés Celsius et plus, et par la suite, elle cause leur mort, explique la stagiaire postdoctorale Marie Filteau. C'est donc un système pratique pour étudier comment une mutation peut être corrigée génétiquement ou pour tester de nouveaux traitements pharmaceutiques.»
Les chercheurs ont placé deux souches génétiquement distinctes de levures possédant un gène Las17 muté dans deux milieux de culture différents. Ils les ont laissées croître pendant environ 20 générations avant de hausser la température à 37 degrés Celsius. Malgré la mutation, un petit pourcentage de levures a survécu. «Ces levures ont profité d'une mutation spontanée qui a restauré les fonctions qui avaient été perdues en raison de la première mutation, précise Marie Filteau. Nos résultats montrent que le taux de mutation compensatoire dépend de la génétique des levures, de l'environnement dans lequel on les place et de la combinaison de ces deux facteurs.»
Les chercheurs ont procédé à une analyse génomique pour comprendre comment la mutation délétère avait été corrigée chez certaines levures. «Les mutations compensatoires sont survenues dans 14 gènes différents et pas uniquement dans le gène Las17, souligne Marie Filteau. Ces mutations peuvent toucher des protéines qui ont une fonction similaire ou apparentée à la protéine mutée, ou il s'agit de protéines qui ont des fonctions régulatrices.»
Les chercheurs ont découvert qu'un médicament déjà utilisé pour prévenir les rejets de greffe chez l'humain ciblait l'un des 14 gènes compensateurs identifiés dans leur étude. «Nous avons placé ce médicament dans un milieu de culture contenant des levures qui avaient un gène Las17 muté et elles ont continué à croître, même lorsqu'on élevait la température à 37 degrés Celsius», souligne la postdoctorante. Évidemment, il faudrait mener des études cliniques en bonne et due forme avant de conclure que ce médicament peut servir à traiter les personnes atteintes du syndrome Wiskott–Aldrich. «Notre étude montre toutefois que les levures constituent un modèle intéressant pour étudier des mutations humaines et pour repérer des cibles thérapeutiques potentielles», conclut Marie Filteau.
L'étude parue dans Molecular Systems Biology est signée par Marie Filteau, Véronique Hamel, Marie-Christine Pouliot, Isabelle Gagnon-Arsenault, Alexandre Dubé et Christian Landry.
Pour faire cette démonstration, l'équipe du professeur Christian Landry a eu recours à des souches de levures dans lesquelles une mutation avait été introduite. Cette mutation, qui est causée par la substitution d'un nucléotide dans un gène nommé Las17, entraîne des problèmes dans la polymérisation de l'actine, une protéine structurale de la cellule. Chez l'humain, la mutation dans le gène correspondant provoque le syndrome Wiskott–Aldrich, une maladie rare qui cause des infections à répétition, des saignements anormaux et de l'eczéma. Les personnes qui en souffrent sont plus vulnérables aux infections et aux saignements; le seul traitement connu est la greffe de moelle osseuse.
Chez la levure, la mutation équivalente a des effets bien différents. «Elle empêche les levures de croître à des températures de 37 degrés Celsius et plus, et par la suite, elle cause leur mort, explique la stagiaire postdoctorale Marie Filteau. C'est donc un système pratique pour étudier comment une mutation peut être corrigée génétiquement ou pour tester de nouveaux traitements pharmaceutiques.»
Les chercheurs ont placé deux souches génétiquement distinctes de levures possédant un gène Las17 muté dans deux milieux de culture différents. Ils les ont laissées croître pendant environ 20 générations avant de hausser la température à 37 degrés Celsius. Malgré la mutation, un petit pourcentage de levures a survécu. «Ces levures ont profité d'une mutation spontanée qui a restauré les fonctions qui avaient été perdues en raison de la première mutation, précise Marie Filteau. Nos résultats montrent que le taux de mutation compensatoire dépend de la génétique des levures, de l'environnement dans lequel on les place et de la combinaison de ces deux facteurs.»
Les chercheurs ont procédé à une analyse génomique pour comprendre comment la mutation délétère avait été corrigée chez certaines levures. «Les mutations compensatoires sont survenues dans 14 gènes différents et pas uniquement dans le gène Las17, souligne Marie Filteau. Ces mutations peuvent toucher des protéines qui ont une fonction similaire ou apparentée à la protéine mutée, ou il s'agit de protéines qui ont des fonctions régulatrices.»
Les chercheurs ont découvert qu'un médicament déjà utilisé pour prévenir les rejets de greffe chez l'humain ciblait l'un des 14 gènes compensateurs identifiés dans leur étude. «Nous avons placé ce médicament dans un milieu de culture contenant des levures qui avaient un gène Las17 muté et elles ont continué à croître, même lorsqu'on élevait la température à 37 degrés Celsius», souligne la postdoctorante. Évidemment, il faudrait mener des études cliniques en bonne et due forme avant de conclure que ce médicament peut servir à traiter les personnes atteintes du syndrome Wiskott–Aldrich. «Notre étude montre toutefois que les levures constituent un modèle intéressant pour étudier des mutations humaines et pour repérer des cibles thérapeutiques potentielles», conclut Marie Filteau.
L'étude parue dans Molecular Systems Biology est signée par Marie Filteau, Véronique Hamel, Marie-Christine Pouliot, Isabelle Gagnon-Arsenault, Alexandre Dubé et Christian Landry.
