Recherche

Réingénierie d'ADN

Il serait possible de réparer les mutations qui causent la dystrophie musculaire de Duchenne à l'aide d'enzymes fabriquées par génie génétique

Par : Jean Hamann
Jacques P. Tremblay, du Centre de recherche du CHUQ: «Il reste encore beaucoup d'étapes à franchir avant d'envisager le recours à cette approche chez l'humain».
Jacques P. Tremblay, du Centre de recherche du CHUQ: «Il reste encore beaucoup d'étapes à franchir avant d'envisager le recours à cette approche chez l'humain».
Des chercheurs de la Faculté de médecine viennent de démontrer qu'il est possible de recourir au génie génétique pour réparer le gène défectueux qui cause la dystrophie musculaire de Duchenne. Pierre Chapdelaine, Christophe Pichavant, Joël Rousseau et Jacques P. Tremblay, du Centre de recherche du CHUQ, et leur collègue Frédéric Pâques de la firme française Cellectis, font la démonstration du potentiel de cette nouvelle approche thérapeutique dans un article publié aujourd'hui, 15 avril, dans l'édition en ligne de la revue scientifique Gene Therapy.
   
La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire qui frappe un garçon sur 3 500. Elle entraîne une dégénérescence progressive des muscles qui s'amorce dès la petite enfance et qui confine les malades à un fauteuil roulant à partir de l'adolescence. La maladie s'attaque aussi aux autres muscles, notamment les muscles respiratoires, et comme il n'existe pas de traitements efficaces et durables, la plupart des personnes atteintes meurent avant l’âge de 25 ans. La dystrophie de Duchenne est causée par des mutations qui affectent une protéine appelée dystrophine. Ces mutations, qui altèrent la séquence normale des nucléotides du gène, provoquent l'arrêt soudain de la synthèse protéique. Les protéines non fonctionnelles qui en résultent sont rapidement éliminées par l'organisme.
   
Les chercheurs de la Faculté de médecine se sont associés à Cellectis, une firme française spécialisée dans l'ingénierie des génomes, dans le but de concevoir et de produire des enzymes, appelées méganucléases, capables de reconnaître et d'exciser les régions mutées du génome des personnes atteintes de dystrophie de Duchenne. Les chercheurs misent ensuite sur les mécanismes de réparation naturelle de l'ADN pour reconstituer, dans une certaine proportion des cas, la séquence de lecture du gène fonctionnel. En raison des particularités des cellules musculaires (elles résultent de la fusion de nombreuses cellules plus petites appelées myoblastes), il n'est pas nécessaire que la mutation soit corrigée dans toutes les cellules pour restaurer la fonction normale des muscles.
   
Lors d'essais in vitro, les chercheurs ont introduit des gènes codant pour différentes méganucléases dans des cellules musculaires humaines. Ils ont répété l'expérience in vivo avec des souris porteuses d'une mutation qui cause la maladie. Les deux séries de tests ont montré que, dans un certain pourcentage de cas, les méganucléases conduisent à la restauration de la séquence normale des nucléotides du gène et à l'expression du gène de la dystrophine dans les cellules musculaires.
   
Il reste encore beaucoup d'étapes à franchir avant d'envisager le recours à cette approche chez l'humain, prévient le professeur Tremblay pour calmer l'enthousiasme que pourrait générer cette preuve de concept. Il faudra d'abord démontrer, chez des animaux de laboratoire, qu'il est possible d'introduire directement une méganucléase ciblée dans les cellules musculaires (l'introduction des gènes de méganucléases conduit à des résultats trop imprévisibles) et que la synthèse de dystrophine fonctionnelle peut en résulter. «Il faudra sans doute de deux à trois ans pour y arriver, estime le chercheur. Les phases subséquentes, incluant des essais sur des sujets humains, pourraient prendre encore plus de temps.»

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