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Cascade périlleuse

Des chercheurs découvrent une cascade métabolique impliquée dans l'évolution des cancers du cerveau

Par : Jean Hamann
Les mutations dans les protéines IDH1/2 conduisent, par effet domino, à l'activation d'une protéine qui intervient dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
Les mutations dans les protéines IDH1/2 conduisent, par effet domino, à l'activation d'une protéine qui intervient dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
Des chercheurs de l'Université Laval et de l'Université de Montréal viennent de mettre en lumière l'existence d'un mécanisme cellulaire qui joue un rôle important dans la croissance et la survie des tumeurs du cerveau. Cette découverte offre non seulement de nouvelles cibles thérapeutiques pour freiner certains cancers, mais elle pourrait changer, à court terme, la façon de traiter les patients atteints de certaines formes de cancer du cerveau à un stade peu avancé. Marc-Étienne Huot, de la Faculté de médecine et du Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, son collègue Frédérick Mallette, de l'Université de Montréal, et leurs collaborateurs présentent les détails de ce mécanisme très complexe dans un récent numéro de la revue Nature Communications.

Le point de départ de leur étude est le fait que les isocitrates déshydrogénases 1 et 2 (IDH1/2) sont fréquemment mutées dans les cellules tumorales de certains cancers du cerveau. «On ignore si ces mutations causent le cancer ou si elles en sont l'une des conséquences, mais leur présence est associée au développement précoce des tumeurs. C'est ce qui nous a donné l'idée d'aller voir ce qui se passe dans les cellules où ces mutations sont présentes», explique Marc-Étienne Huot.

La cascade de réactions provoquées par les mutations de IDH1/2 comprend plusieurs niveaux qui, par effet domino, conduisent à l'activation de mTOR, une protéine qui intervient notamment dans la croissance et la survie cellulaires. Les rouages de cette mécanique vont comme suit. Lorsque IDH1/2 ne fonctionnent pas correctement, un métabolite, le 2HG, s'accumule dans les cellules. Ce métabolite inhibe une autre enzyme, la KDM4A, qui en condition normale stabilise la protéine DEPTOR. «Cette dernière est un régulateur négatif de mTOR. Donc, lorsque IDH1/2 sont mutées, DEPTOR n'est plus en mesure de réguler correctement mTOR et la cellule croît rapidement, survit mieux et peut former des métastases.»

Ces travaux apportent trois éléments nouveaux aux connaissances sur le cancer, souligne le chercheur. Le premier: ils démontrent que le métabolite 2HG participe au développement des tumeurs, chose qui était controversée jusqu'à maintenant. Le second: la cascade mise en lumière par les chercheurs pourrait être présente dans d'autres cancers puisque les enzymes IDH1/2 sont aussi mutées dans la leucémie myéloïde, le cancer du pancréas et le cancer du rein. Le troisième: certains traitements qu'on croyait inutiles pour les cancers du cerveau en présence de IDH1/2 mutées pourraient produire des résultats intéressants. «Il existe des inhibiteurs de mTOR qui pourraient être utilisés pour freiner la croissance ou réduire la survie des cellules tumorales du cerveau. Nos travaux montrent qu'ils sont efficaces avec des cellules où IDH1/2 sont mutées. Ces inhibiteurs pourraient fragiliser les cellules cancéreuses et avoir un effet synergique avec les autres molécules utilisées en chimiothérapie», avance le professeur Huot.

Cette percée revêt un intérêt particulier pour les tumeurs à évolution lente qui touchent le tissu de soutien des neurones. Appelés gliomes, ces cancers représentent la moitié des cas de cancer du cerveau. Environ 80% des gliomes montrent des mutations dans IDH1/2. Rappelons que, chez les moins de 20 ans, le cancer du cerveau vient au premier rang au chapitre de la fréquence et au deuxième rang, derrière la leucémie, pour le nombre de décès causés par cancer.

Les autres chercheurs de l'Université Laval qui cosignent l'étude de Nature Communications sont Laurence Gagné, Jonathan Bergeman, Blandine Secco et Mathieu Laplante.

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